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丟失基因 焉知非福?

發布日期:2014-05-27來源:中國科學報瀏覽次數:

這是人們首次可以在某種被認為是重要的基因缺失的情況下正常生活。

圖片來源:MICHAEL GLENWOOD

Daniel MacArthur對人體功能不需要的基因的尋找起源于兩個生病的男孩。2000年,作為一名大學生,他開始在Kathryn North的實驗室工作,North是一位研究罕見病例的遺傳學家,她在澳大利亞悉尼大學的團隊最近發布了兩兄弟肌營養不良癥早發性形成的可能原因。他們懷疑其原因是ACTN3的一對錯誤復制基因。ACTN3基因可編碼形成快肌纖維肌肉中的一種蛋白質,該蛋白質能產生短脈沖能量。 不過,當該團隊對兩兄弟的父母進行測試時發現,他們也缺少ACTN3的功能復制基因,其肌肉中沒有任何該蛋白質存在的跡象。但他們健康狀況良好。

North團隊最終找到了引起兩兄弟疾病的另一個突變基因,同時他們意識到自己記錄下了重要的信息。“這是非常令人興奮的。這是人們首次可以在某種被認為是重要的基因缺失的情況下正常生活。”MacArthur說道。

其實這并不罕見。North的團隊發現,全球約16%的人都有兩個無效的復制基因,而且沒有明顯的疾病。MacArthur在讀研究生時繼續在North的實驗室工作,他和同事還發現在澳大利亞優秀的短跑和跳遠運動員中,基因的功能復制更為普遍。

自然敲除

研究人員經常關閉或者敲除小鼠中的某個特定基因以研究其功能,但這些結果并不總能適用于人類。在道德上,敲除人類基因是禁忌。不過患病兩兄弟的父母則提供了另一種方式,即尋找人體中自然缺少的基因,并尋找這些人與擁有完整基因的人的生理差異。MacArthur對該課題的前景十分著迷,他目前在美國麻省總醫院(MGH)和博大研究所工作。

這種自然實驗可以帶來生物醫學成果。研究人員常常通過確定引起疾病的基因尋找新的藥物靶點。健康自然的基因敲除提供了一種不同的方式:尋找那種其缺失可為健康帶來好處的基因,然后試圖通過鎖定基因編碼的蛋白質模擬該效果。最近,制藥公司開始開發一種新的降膽*類藥物,靈感來自于一名缺失膽*調節基因的女性。

在兩年前的一項調查中,MacArthur和同事發現,每個健康人平均缺失20個基因?,F在,他和其他研究團隊希望同樣通過調查數千人的基因缺失開展“人類基因敲除項目”。

他和其他人認為,這樣的努力是人們充分了解許多基因的唯一方法。不過確定缺失的基因只是挑戰的開始。然后,研究人員將會把一個可有可無的基因與人類基因敲除表型(健康指數和其他性狀)相聯系。“獲得好的表型會使基因測序顯得便宜和容易。”達拉斯市得克薩斯大學(UT)西南醫學中心心血管疾病研究人員Helen Hobbs說。

驚人數字

這是Hobbs的經驗之談。約10年前,她和同事Jonathan Cohen想知道,阻礙或破壞PCSK9基因的突變是否能解釋達拉斯心臟研究中的人通常有較低水平的有害膽*。最近的研究已經表明,該基因的產物(一種酶)能調節低密度脂蛋白(LDL)膽*在血液中的水平,該膽*會提高患心臟病的風險。

Hobbs和Cohen的猜想被證明是正確的。他們甚至發現了一名缺失PCSK9基因的34歲女性,她有著非常低的LDL脂蛋白水平,但仍非常健康?;谶@項發現,藥物公司意識到鎖定PCSK9的酶可以降低膽*水平。

人類基因敲除是“一種快捷方式,這樣可以抑制基因的蛋白質”,博大研究所人類遺傳學家D*id Altshuler稱。不過直到現在,還是沒有人知道有多少像PCSK9這樣的基因存在。這就是MacArthur作最初調查的原因。MacArthur到英國桑格研究所讀博士后之后,他和研究團隊掃描了一項人類基因變異研究中的部分參與者(185人)的基因組。他們從中尋找DNA錯誤,即喪失能力的基因。

勤奮的努力獲得了回報,該研究揭示平均每人帶有100個喪失能力的基因,其中20個的雙親基因副本都不存在,呈“完全敲除”狀態。兩年前,研究團隊將結果發表于《科學》雜志。“我們很多人都對這個龐大的數字感到震驚。”倫敦大學瑪麗女王學院人類遺傳學家D*id van Heel稱。

很多丟失的基因與人類的嗅覺有關,它們也許曾經對于幫助人類祖先尋找食物非常重要,但不大可能影響現代人的體質。其他一些缺失基因屬于相關基因的近親,功能相似,表明人體不需要這些基因的原因是細胞有備份。

不過,少數基因的缺失也許可以預防疾病。其他科學家對其十分關注。美國國立衛生研究院(NIH)負責人Francis Collins在一次會議上表示,MacArthur的研究顯示了“識別其他許多類似于PCSK9s的基因的一種系統性、綜合性的方法”。

擴大搜索

現在,MacArthur和其他尋找基因敲除的研究人員計劃擴大搜索范圍。他們將對大量健康人的DNA進行測序,觀察哪些人缺少一些有潛在功能的基因,并研究他們的健康狀況是否有問題。這種方法“會讓研究人員發現本不知道的東西”。對這一課題感興趣的NIH人類遺傳學家Leslie Biesecker說。

研究歷史上被隔離的人群也許是一種更快的方法,例如芬蘭人。4000年前,少數人遷徙到芬蘭,由于這里最初的基因池很小,一些令基因失去功能的突變的發生“頻率較高”,博大研究所和赫爾辛基大學的Aarno Palotie說。在他和MGH及博大研究所的Mark Dly負責的一項研究中,他們搜索了3000名芬蘭人的基因或外顯子的蛋白質編碼部分,發現這些人的敲除基因是歐洲北部對照組的2倍。

去年秋天,該團隊在美國人類遺傳學協會年度會議上發表的一份回顧性分析中指出,227名完全缺失LPA基因(可編碼形成心血管疾病所需的脂蛋白)的芬蘭人患心臟病和中風的風險明顯較低。“這證明了一個概念——你可以使用隔離種*現具有保護性的功能缺失的基因變異。”Palotie說。

“令人興奮的是我們可以找到更多。”芬蘭龐大的醫療和死亡記錄電子系統為研究人員的搜索提供了幫助。

文化傳統也可能協助搜索敲除基因。在一些文化中,近親是允許結婚的。耶魯大學人類遺傳學家Richard Lifton表示,這就增加了一個孩子繼承兩份完全相同的非功能性遺傳變異的幾率。

為了利用這一優勢,van Heel和同事Richard Trembath與MacArthur等人一起計劃對居住在倫敦東部的巴基斯坦和孟加拉后裔中的2.5萬名成年人的外顯子進行測序。在測序1103名健康的巴基斯坦裔人的基因組的試點研究中,他們已經發現了約200個與其他實驗結果不同的潛在敲除基因。

從今年夏天開始,沙特阿拉伯的一個團隊將從在公園和商場等公共場所招募的志愿者中收集血液樣本和臨床基本數據,其目標是招募1萬個父母是表親的人,并在明年測序其外顯子。這是沙特阿拉伯最近宣布的10萬基因組計劃的一個分支項目。

關鍵詞: 基因 復制
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